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摘要：研究发现睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）与心脑血管疾病的发生发展与存在紧密联系 , 而动脉粥样硬化的形成、脱落、破裂是恶性心血管事件的重要因素，近年来研究证实 OSAS 是动脉粥样硬化（AS）形成的独立危险因素，其机制可能与 OSAS 患者反复发生呼吸暂停、间歇性缺氧致低氧血症、高碳酸血症等病理生理改变，从而诱发交感神经兴奋性增强、血管内皮功能障碍、炎性因子增加、代谢紊乱等继而诱发及加重动脉粥样硬化的形成；故本文就 OSAS 患者发生动脉粥样硬化的可能机制进行综述。以增加对睡眠呼吸暂停综合症患者发生心血管疾病机制的认识，为制定合理有效的 OSAS 防治策略提供新的思路。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；动脉粥样硬化；论文发表
0、引言
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种以睡眠时反复发生上气道塌陷为主要特征的慢性睡眠呼吸疾病，经大量研究发现人类许多疾病的发生发展和睡眠呼吸暂停综合征有密切关系，并已被证实为动脉粥样硬化的独立危险因素，其可能与OSAS患者在睡眠过程中反复发生呼吸暂停、间歇性缺氧致低氧血症、高碳酸血症、胸腔压力改变等病理生理改变，从而诱发交感神经兴奋性增强、血管内皮功能障碍、炎性因子增加、代谢紊乱等继而诱发及加重动脉粥样硬化的形成。故OSAS在动脉粥样硬化性疾病的发生发展中扮演了重要角色，显然深入研究OSAS致动脉粥样硬化机制对于心血管疾病防治有着重要意义。
1、氧化应激与动脉粥样硬化
大量学者研究证实OSAS患者存在氧化应激，目前认为，OSAS患者的氧化应激发生机制主要为反复低氧过程大量中性粒细胞聚集，从而激活其表达NADPH氧化酶和一氧化氮合成酶(eNOS)，释放大量活性氧簇（ROS），成为氧化应激的主要来源。而氧化应激可能通过以下机制致动脉硬化AS。
1.1 氧化应激致血管内皮损伤
一氧化氮（NO）是一种内皮源性血管舒张因子，能有效清除ROS，抑制血管平滑肌细胞增殖及粘附分子表达，而ROS能灭活NO从而导致NO依赖的血管舒张减弱，同时，eNOS是内皮NO表达的限速因素，近年来有学者提出氧化应激可能造成eNOSmRNA合成减少及活性不稳定，改变eNOS活性从而加重内皮细胞凋亡，并限制NO产生协同因子的活性，引起血管内皮功能紊乱[1]，而Jelic[2]等学者通过直接采集OSAS患者血管内皮细胞进行免疫组化研究，结果提示OSAS患者内皮eNOS及活化的磷酸化eNOS基线水平较对照组降低，而氧化应激标志物增加，这为氧化应激致血管内皮损伤提供了依据。也有研究提出OSAS患者内皮祖细胞（EPC）数量下降，其数量下降可使内皮修复功能减弱。循环凋亡内皮细胞（ECE）是一种血管损伤标志物，研究发现OSAS患者的ECE较正常组升高，且升高程度与AHI相关，证实了OSAS患者存在内皮功能损害[3]，其可能与ROS引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质及核酸变性从而致内皮细胞不可逆损伤。
1.2 氧化应激可能致血管活性因子上调
目前有部分研究提示OSAS患者血清中血管活性因子有所增加，且与AHI有关[4]，如血管内皮生长因子、肾上腺髓质素，血管内皮生长因子可促进血管内皮细胞增生和增加血管通透性，肾上腺髓质素可诱导细胞膜表面黏附分子的增加，加快动脉粥样硬化的进程。
2、炎症反应与动脉粥样硬化
大量研究表明炎症伴随AS的发生、发展过程。近期研究亦显示OSAS患者体内致炎因子升高，如白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）等。
关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；动脉粥样硬化；论文发表
0、引言
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种以睡眠时反复发生上气道塌陷为主要特征的慢性睡眠呼吸疾病，经大量研究发现人类许多疾病的发生发展和睡眠呼吸暂停综合征有密切关系，并已被证实为动脉粥样硬化的独立危险因素，其可能与OSAS患者在睡眠过程中反复发生呼吸暂停、间歇性缺氧致低氧血症、高碳酸血症、胸腔压力改变等病理生理改变，从而诱发交感神经兴奋性增强、血管内皮功能障碍、炎性因子增加、代谢紊乱等继而诱发及加重动脉粥样硬化的形成。故OSAS在动脉粥样硬化性疾病的发生发展中扮演了重要角色，显然深入研究OSAS致动脉粥样硬化机制对于心血管疾病防治有着重要意义。
1、氧化应激与动脉粥样硬化
大量学者研究证实OSAS患者存在氧化应激，目前认为，OSAS患者的氧化应激发生机制主要为反复低氧过程大量中性粒细胞聚集，从而激活其表达NADPH氧化酶和一氧化氮合成酶(eNOS)，释放大量活性氧簇（ROS），成为氧化应激的主要来源。而氧化应激可能通过以下机制致动脉硬化AS。
1.1 氧化应激致血管内皮损伤
一氧化氮（NO）是一种内皮源性血管舒张因子，能有效清除ROS，抑制血管平滑肌细胞增殖及粘附分子表达，而ROS能灭活NO从而导致NO依赖的血管舒张减弱，同时，eNOS是内皮NO表达的限速因素，近年来有学者提出氧化应激可能造成eNOSmRNA合成减少及活性不稳定，改变eNOS活性从而加重内皮细胞凋亡，并限制NO产生协同因子的活性，引起血管内皮功能紊乱[1]，而Jelic[2]等学者通过直接采集OSAS患者血管内皮细胞进行免疫组化研究，结果提示OSAS患者内皮eNOS及活化的磷酸化eNOS基线水平较对照组降低，而氧化应激标志物增加，这为氧化应激致血管内皮损伤提供了依据。也有研究提出OSAS患者内皮祖细胞（EPC）数量下降，其数量下降可使内皮修复功能减弱。循环凋亡内皮细胞（ECE）是一种血管损伤标志物，研究发现OSAS患者的ECE较正常组升高，且升高程度与AHI相关，证实了OSAS患者存在内皮功能损害[3]，其可能与ROS引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质及核酸变性从而致内皮细胞不可逆损伤。
1.2 氧化应激可能致血管活性因子上调
目前有部分研究提示OSAS患者血清中血管活性因子有所增加，且与AHI有关[4]，如血管内皮生长因子、肾上腺髓质素，血管内皮生长因子可促进血管内皮细胞增生和增加血管通透性，肾上腺髓质素可诱导细胞膜表面黏附分子的增加，加快动脉粥样硬化的进程。
2、炎症反应与动脉粥样硬化
大量研究表明炎症伴随AS的发生、发展过程。近期研究亦显示OSAS患者体内致炎因子升高，如白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）等。
2.1 IL-6可能通过以下途径参与AS的形成与进展
①促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取，从而加速脂质的沉积，促进粥样斑块的形成；②激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成；③刺激血管平滑肌细胞增生[5]。
2.2 TNF-α通过对内皮细胞和平滑肌细胞的作用影响AS的发生发展。对内皮细胞的作用可能通过两种途径实现：①损伤血管内皮细胞，表现为细胞的重叠、纤维连接蛋白丢失、损伤的内皮细胞通透性增高、血液胆固醇易穿透血管内膜在管壁内沉积而形成AS斑块；②诱导内皮细胞产生血小板活化因子(PAF)，增加血小板聚集、趋化作用，PAF还能作用于微血管致细胞脱颗粒，产生强碱性蛋白和活性氧，损伤内皮细胞和组织，并加速脂质过氧化，从而诱导AS的发生。对平滑肌细胞的影响可能是通过诱导平滑肌细胞(SMC)胞膜上主要组织相容复合物(MHC)分子的表达发挥作用，TNF-α能刺激SMC产生诱导型NO合酶(iNOS)，刺激SMC向血管内皮下浸润、聚集和增生。
2.3 CRP可能通过以下途径参与AS的发生发展
①使内皮细胞粘附因子ICAM-1和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达增加，诱导单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1)的表达，并增强巨噬细胞摄取胆固醇；②上调核转录因子κB(NF-κB)的表达，刺激单核细胞产生组织因子和促炎细胞因子；③刺激血管平滑肌细胞的移位、增殖，新生内膜的形成和活性氧族的产生；④可与低密度脂蛋白（LDL）结合，增强补体系统的激活，这与AS的进展相关，尤其是在早期阶段[6]。
2.4 SAA作为一个新的急性炎症因子正受到人们越来越多的关注，近年研究发现OASA患者体内SAA可能被炎症因子(CRP、IL-6、TNFα)协同刺激而产生表达。而SAA可能通过以下几种机制促进动脉粥样硬化的发生发展；①加重和扩大体内的炎症反应，研究发现SAA可以与粥样斑块周围巨噬细胞表面Toll样受体2和4（TLR2/TLR4）[7-8]及甲酰肽样受体1（FPRL1）结合[9]，启动相关靶基因转录，表达炎性细胞因子。同时可与CD36和CLA-1结合后诱发机体的固有免疫反应，促进如IL-1、IL-8、IL-23、TNF-α等炎症因子的表达[10]；②SAA可以通过降低HDL与肝细胞的粘附力[11]，抑制HDL对胆固醇的逆向转运功能，同时可置换HDL上的载脂蛋白A1(apoA1)，减缓胆固醇外流及清除，增加脂质在动脉粥样硬化病灶的沉积。并使HDL抗氧化功能下降，促进LDL的氧化，诱导内皮细胞黏附因子的产生，介导单核-巨噬细胞与内膜结合，引起AS的早期病变；③调节卵磷脂-胆固醇酰基转移（LCAT）的活性影响胆固醇的代谢[12]。④动脉粥样硬化斑块表层的纤维帽是由各种细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）组成，而MMP-9是一种主要的ECM降解酶，研究发现，SAA可以刺激人类单核细胞中MMP-9的表达，促进动脉粥样硬化斑块中ECM降解，最终在斑块破裂中发挥重要作用[13]。
①促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取，从而加速脂质的沉积，促进粥样斑块的形成；②激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白，募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成；③刺激血管平滑肌细胞增生[5]。
2.2 TNF-α通过对内皮细胞和平滑肌细胞的作用影响AS的发生发展。对内皮细胞的作用可能通过两种途径实现：①损伤血管内皮细胞，表现为细胞的重叠、纤维连接蛋白丢失、损伤的内皮细胞通透性增高、血液胆固醇易穿透血管内膜在管壁内沉积而形成AS斑块；②诱导内皮细胞产生血小板活化因子(PAF)，增加血小板聚集、趋化作用，PAF还能作用于微血管致细胞脱颗粒，产生强碱性蛋白和活性氧，损伤内皮细胞和组织，并加速脂质过氧化，从而诱导AS的发生。对平滑肌细胞的影响可能是通过诱导平滑肌细胞(SMC)胞膜上主要组织相容复合物(MHC)分子的表达发挥作用，TNF-α能刺激SMC产生诱导型NO合酶(iNOS)，刺激SMC向血管内皮下浸润、聚集和增生。
2.3 CRP可能通过以下途径参与AS的发生发展
①使内皮细胞粘附因子ICAM-1和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达增加，诱导单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1)的表达，并增强巨噬细胞摄取胆固醇；②上调核转录因子κB(NF-κB)的表达，刺激单核细胞产生组织因子和促炎细胞因子；③刺激血管平滑肌细胞的移位、增殖，新生内膜的形成和活性氧族的产生；④可与低密度脂蛋白（LDL）结合，增强补体系统的激活，这与AS的进展相关，尤其是在早期阶段[6]。
2.4 SAA作为一个新的急性炎症因子正受到人们越来越多的关注，近年研究发现OASA患者体内SAA可能被炎症因子(CRP、IL-6、TNFα)协同刺激而产生表达。而SAA可能通过以下几种机制促进动脉粥样硬化的发生发展；①加重和扩大体内的炎症反应，研究发现SAA可以与粥样斑块周围巨噬细胞表面Toll样受体2和4（TLR2/TLR4）[7-8]及甲酰肽样受体1（FPRL1）结合[9]，启动相关靶基因转录，表达炎性细胞因子。同时可与CD36和CLA-1结合后诱发机体的固有免疫反应，促进如IL-1、IL-8、IL-23、TNF-α等炎症因子的表达[10]；②SAA可以通过降低HDL与肝细胞的粘附力[11]，抑制HDL对胆固醇的逆向转运功能，同时可置换HDL上的载脂蛋白A1(apoA1)，减缓胆固醇外流及清除，增加脂质在动脉粥样硬化病灶的沉积。并使HDL抗氧化功能下降，促进LDL的氧化，诱导内皮细胞黏附因子的产生，介导单核-巨噬细胞与内膜结合，引起AS的早期病变；③调节卵磷脂-胆固醇酰基转移（LCAT）的活性影响胆固醇的代谢[12]。④动脉粥样硬化斑块表层的纤维帽是由各种细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）组成，而MMP-9是一种主要的ECM降解酶，研究发现，SAA可以刺激人类单核细胞中MMP-9的表达，促进动脉粥样硬化斑块中ECM降解，最终在斑块破裂中发挥重要作用[13]。
3、血糖及血脂代谢异常
许多研究表明，OSAS患者存在血脂及血糖代谢紊乱，对血脂及血糖影响可能原因：①OSAS患者白天嗜睡，活动量减少，能量消耗少，脂肪形成增多；②OSAS患者睡眠时合成代谢大于分解代谢，脂肪合成增多[14]；③反复的低氧血症及高碳酸血症可能刺激儿茶酚胺及皮质酮释放[15]，增加糖原分解，血糖升高，从而致脂肪合成增多；④部分研究提示OSAS患者存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗，加剧葡萄糖利用障碍。故OSAS患者存在血糖及血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化形成的一大可能因素。
4、免疫系统的激活
淋巴细胞和内皮细胞的激活与相互作用在诱导炎症和内皮损伤中具有重要作用，淋巴细胞的激活参与动脉粥样硬化的起始及进展。包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞。
其可能通过以下机制：①缺氧再灌注可激活血管内皮细胞和白细胞，激活的淋巴细胞通过细胞因子、黏附分子黏附于血管壁，增加血管内皮细胞与炎性细胞的相互作用，导致内皮损伤[16]；②研究发现在OSAS的大鼠模型中，间歇低氧可导致激活的淋巴细胞如白细胞大量与血管内皮细胞牢固结合，其中T细胞激活、增殖和分泌细胞因子，可导致血管平滑肌细胞的增殖和迁移[17]；③同时间歇低氧可导致外周血CD4T细胞和CD8T细胞凋亡延迟[18,19]，增加了淋巴细胞与血管内皮细胞的相互作用时间，进一步导致血管内皮细胞损伤，从而加速动脉粥样硬化的进程。
5、总结与展望
通过近几十年的研究人们已经逐渐认识到OSAS是心脑血管疾病的独立危险因素，而且在AS的发生发展中扮演了重要角色，其参与了早期内皮损害、斑块形成、斑块破裂及斑块脱落的全过程，其中机制可能与OSAS患者存在氧化应激、炎症因子升高、血脂、血糖代谢紊乱、免疫激活等有关；全面探讨OASA患者发生AS的机制可以为我们在OSAS患者防治AS的过程中提供新的思路及方法，从而降低心脑血管疾病的发生率。随着现代医学的进步，目前所知的可能机制可以得到进一步的阐明，而其他可能及未知的病理生理机制则需要更进一步的研究及探讨。
参考文献
许多研究表明，OSAS患者存在血脂及血糖代谢紊乱，对血脂及血糖影响可能原因：①OSAS患者白天嗜睡，活动量减少，能量消耗少，脂肪形成增多；②OSAS患者睡眠时合成代谢大于分解代谢，脂肪合成增多[14]；③反复的低氧血症及高碳酸血症可能刺激儿茶酚胺及皮质酮释放[15]，增加糖原分解，血糖升高，从而致脂肪合成增多；④部分研究提示OSAS患者存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗，加剧葡萄糖利用障碍。故OSAS患者存在血糖及血脂代谢异常是导致动脉粥样硬化形成的一大可能因素。
4、免疫系统的激活
淋巴细胞和内皮细胞的激活与相互作用在诱导炎症和内皮损伤中具有重要作用，淋巴细胞的激活参与动脉粥样硬化的起始及进展。包括T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞。
其可能通过以下机制：①缺氧再灌注可激活血管内皮细胞和白细胞，激活的淋巴细胞通过细胞因子、黏附分子黏附于血管壁，增加血管内皮细胞与炎性细胞的相互作用，导致内皮损伤[16]；②研究发现在OSAS的大鼠模型中，间歇低氧可导致激活的淋巴细胞如白细胞大量与血管内皮细胞牢固结合，其中T细胞激活、增殖和分泌细胞因子，可导致血管平滑肌细胞的增殖和迁移[17]；③同时间歇低氧可导致外周血CD4T细胞和CD8T细胞凋亡延迟[18,19]，增加了淋巴细胞与血管内皮细胞的相互作用时间，进一步导致血管内皮细胞损伤，从而加速动脉粥样硬化的进程。
5、总结与展望
通过近几十年的研究人们已经逐渐认识到OSAS是心脑血管疾病的独立危险因素，而且在AS的发生发展中扮演了重要角色，其参与了早期内皮损害、斑块形成、斑块破裂及斑块脱落的全过程，其中机制可能与OSAS患者存在氧化应激、炎症因子升高、血脂、血糖代谢紊乱、免疫激活等有关；全面探讨OASA患者发生AS的机制可以为我们在OSAS患者防治AS的过程中提供新的思路及方法，从而降低心脑血管疾病的发生率。随着现代医学的进步，目前所知的可能机制可以得到进一步的阐明，而其他可能及未知的病理生理机制则需要更进一步的研究及探讨。
参考文献
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